2015年肺癌诊疗指南：共识和争议
作者：陆舜 虞永峰 纪文翔上海交通大学附属胸科医院原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。最新的卫生统计年鉴显示，肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第一位。目前常用的肺癌临床诊疗指南包括：美国临床肿瘤学会（ASCO）肺癌诊疗指南、美国国家综合癌症网（NCCN）肺癌诊疗指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肺癌诊疗指南以及中国卫计委（现国家卫生计生委）原发性肺癌诊疗规范。各个指南在总体原则上并无明显差异，但在具体的处理细节上有所区别。本文将结合最新的诊疗指南，介绍肺癌临床研究的共识与争议，并通过相关的临床证据进行解读。
早期非小细胞肺癌（Ⅰ期、Ⅱ期）
共识一：对于早期肺癌，肺叶切除，纵隔淋巴结清扫以期实现R0 切除是首选的治疗方式。在尽可能实现R0 切除的前提下，施行电视辅助胸腔镜（VATS）肺叶切除术也是可行的。
争议一：NCCN 指南认为，除行纵隔淋巴结清扫外，可进行系统淋巴结采样；IASLC 则具体规定最少清扫6 组淋巴结，其中3 站必须是纵隔淋巴结包括隆突下淋巴结。
如何在完整切除肿瘤病灶的前提下，最大限度地保存患者的正常肺组织，减少手术创伤是我们的目标，尤其对于肺功能差的患者具有更大的现实意义。由此提出了亚肺叶切除的概念，包括解剖性肺段切除和肺楔形切。早期研究显示与肺叶切除相比，肺段切除和楔形切除显著增加局部复发的风险［1］，因此肺叶切除仍是当前标准切除方式。但由于CT 筛查技术的运用，更多的小结节磨玻璃样（GGO）病灶被发现，最近大样本的回顾性研究显示：Ⅰ期患者亚肺叶切除 vs. 肺叶切除的荟萃分析：14 项研究（12 项回顾性研究；1 项配对研究；1 项随机研究）；903 例亚肺叶切除患者；1887 例肺叶切除患者。1 年、3 年和5 年生存率差别分别为0.7%、1.9% 和3.6%，虽然这些差异显示亚肺叶切除更优，但均无统计学意义［2］。以上回顾性研究结果提示我们经过严格的选择符合以下标准的手术人群是可以考虑接受亚肺叶切除的，如仅为ⅠA 期，直径不超过2~3cm 的小肿瘤，周围肺肿瘤（可以扩大切除边缘），CT 图像表现为以GGO 为主［3］。但若要评价在早期的ⅠA 期患者中亚肺叶切除是否具有相对于传统肺叶切除的更大的优势？目前还缺乏确切的前瞻性随机对照临床研究数据，而正在进行的亚肺叶切除的临床试验CALBG 140503 和JCOG0802/WJOG4607L［4］或许能帮助我们回答这一问题。
共识二：对于不能耐受手术的患者，包括我国指南在内的几大治疗指南也都推荐进行放疗，尤其是将立体定向放疗（SABR）作为根治Ⅰ期肺癌的可行手段［5］。
争议二：对于术后辅助放疗的适用人群目前还存在争议：ESMO 指南推荐：肿瘤直径>5cm 和（或）中央型肺癌，推荐进行常规放疗或者加速进程的放疗［6］。我国的指南及NCCN指南推荐：切缘阳性（R1 或R2）的IB-ⅡB 患者之后可考虑辅助放疗。但是常规使用术后放疗（PORT）未经证实，Ⅰ期和Ⅱ期不推荐PORT。对于立体定向放疗（SABR）作为根治Ⅰ期肺癌手段，是否优于传统的手术治疗，目前存在较大争议，最近来之MD.Anderson 的前瞻性随机对照研究提示，SABR 的长期疗效可能更好，至少是一种选择，值得更大样本的随机研究［7］。
共识三：关于辅助化疗在早期非小细胞肺癌治疗中的地位。目前的共识都认为完全切除的ⅠA 期患者不推荐辅助化疗，Ⅱ期患者常规应行辅助化疗［8］。
争议三：但对于ⅠB 期患者适用辅助化疗的指针目前还存在争议，我国的指南认为：完全切除的IB 期患者，不推荐常规应用术后辅助化疗。这与ASCO 的推荐意见一致。ESMO 的观点认为：IB>4cm 可考虑性辅助化疗。NCCN 则推荐：IB 期含有以下危险因素的患者需行辅助化疗：如低分化（肺神经内分泌肿瘤）、血管侵犯、肿瘤直径>4cm、楔形切除等。关于辅助化疗所采用的化疗方案，目前的指南都推荐均推荐以顺铂为基础的方案，仅在用药方法和用量上存在细微差异。并且不以ERCC1 等分子的表达情况来作为选择辅助化疗的依据，也成为几大指南的共识。至于新辅助化疗的地位，目前还存在争议。ESMO：由于新辅助化疗与辅助化疗在总生存期上无显著差异，目前一致支持选择辅助化疗；NCCN 则支持对合适的患者进行新辅助化疗：新辅助化疗的推荐方案与辅助化疗同为以顺铂为基础的两药方案。
目前的主流观点都不倾向于将靶向治疗药物列入早期非小细胞肺癌患者术后的辅助用药的范畴［9］，需要前瞻性随机研究的结果。
可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌
共识四：对于可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌如（T3N1，T1-2N2），目前首选的治疗方式是手术切除，术后性辅助化疗。在通过术前纵隔镜等明确N2 期诊断的前提下，我国的指南与ESMO 及NCCN 指南均认为：可考虑化疗或放化疗作为新辅助治疗。
争议四：目前术后放疗目前还存在争议，不做常规推荐。但ESMO 和NCCN 指南推荐：ⅢA（N2）期可考虑术后放疗。早期的一份系统回顾及荟萃未能证明术后辅助放疗的地位；N2 患者是否获益不确定。但最近的包括7465 例患者的SEER 观察性研究：术后辅助放疗可使N2 患者死亡风险降低14.5%，（P=0.0077）［10］。正在进行的肺癌辅助放疗（ART）临床试验或许能为我们给出一个明确的回答。
不可切除Ⅲ期疾病的放疗
共识五：不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌包括影像学检查提示纵隔的团块状阴影，纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌。大部分的T4 和N3 的非小细胞肺癌。对于此类患者各指南推荐的首选治疗方式是同步放化疗：放疗剂量不得少于60Gy，每次2.0Gy；身体状态不佳不能耐受同步放化疗的患者，可考虑进行序贯放化疗。
争议五：同步或序贯放化疗中所选择的化疗方案常规推荐使用以顺铂为基础的两药联合方案化疗；以卡铂为基础的方案疗效较差，但存在伴随疾病时考虑此方案。没有研究提示何种含铂两药方案更好。至于同步放化疗或序贯放化疗之前的诱导化疗以及之后的巩固化疗的获益目前尚缺乏证据。
晚期非小细胞肺癌
一线治疗
我国的指南推荐Ⅳ期肺癌在开始治疗前，建议依据患者的临床特征先行检测生长因子受体（EGFR）是否突变的检测，根据EGFR 突变状况制定相应的治疗策略。
共识六：EGFR-TKI 推荐作为EGFR 敏感突变患者的一线治疗，而不推荐作EGFR 野生型或状态不明患者的一线治疗［11］。若在化疗前发现EGFR 突变则首选TKI 作为一线治疗药物，若在化疗进行过程中发现EGFR 突变，则在中断或完成化疗后继续TKI 治疗，或在化疗进行的同时加用TKI。阿法替尼也适用于EGFR 敏感突变的患者［12］。
争议六：目前关于TKI 耐药后的后续治疗还缺乏大样本的Ⅲ期前瞻性临床随机实验的数据，没有形成广泛的共识。大部分患者在接受一代TKI 治疗后会出现继发耐药，其中T790M 约占60%。针对T-790 突变的第三代EGFR-TKI 的研究是当前热点，但都尚未被批准用于临床。
共识七：克唑替尼适用于携带有间变淋巴瘤激酶（ALK）重排的患者。在开始化疗前发现ALK 基因重排，首选克唑替尼作为一线治疗药物。若在化疗中或在化疗结束后发现ALK基因重排可在中断或完成化疗方案后继续克唑替尼治疗［13］。
争议七：NCCN 指南提出对于克唑替尼不耐受的患者可换用ceritinib，这并没有在其他指南中被提及。FDA 最近批准ceritinib 用于ALK 阳性但克唑替尼治疗后进展或不能耐受的患者。之所以批准是根据最近一个扩大的Ⅰ期研究显示在以往接受过克唑替尼的患者中的总有效率为56%，并且某些中枢系统转移的患者也对ceritinib 有反应［14］。
共识八：对于EGFR 野生型或未携带ALK 融合基因改变的患者，且PS 评分在0~2 之间的晚期非小细胞肺癌患者首选含铂的两药联合方案化疗。汇聚16 项随机对照研究，2714 例NSCLC 患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，HR=0.77，p≤0.0001）；MST 增加1.5 个月；1 年生存率提高了9%，顺铂或卡铂均可［15］。可与铂类联合的第三代药物包括健择、力比泰、多西他赛、伊立替康、紫杉醇和长春瑞滨；顺铂或卡铂与下列药物联合时有效：健择、力比泰、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、长春瑞滨、长春碱、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、异环磷酰胺和白蛋白结合型紫杉醇 对于非鳞癌患者，力比泰/ 顺铂优于健择/ 顺铂。并根据需要或患者的状况考虑是否同步添加贝伐单抗（禁忌证包括鳞癌、脑转移、临床显著的咯血、器官功能不全、PS>1 分、抗凝治疗、有临床症状的心血管疾病或药物未控制的高血压）。PS 评分为2 的患者可以考虑化疗，PS 评分3~4 只能考虑最佳支持治疗。
争议八：对于鳞癌患者，可选择的治疗药物是局限的。铂类有禁忌证的患者，才考虑使用不含铂类的三代药物联合化疗方案。顺铂+ 多西他赛是晚期鳞癌的一种标准治疗方案。奈达铂是二代铂类，相比顺铂，奈达铂的恶心、呕吐、肾毒性等副作用更轻。在奈达铂的肺癌Ⅰ期临床中表现了良好的疗效，尤其是鳞癌，其剂量限制性毒性主要为中性粒细胞减少和血小板降低。奈达铂+ 多西他赛治疗晚期鳞癌的Ⅱ期研究显示了良好的疗效和可控的副作用。在今年的ASCO 会议上报告了奈达铂+ 多西他赛比较顺铂+ 多西他赛治疗晚期/ 复发肺鳞癌Ⅲ随机临床研究结果（WJOG5208L）。结果发现ND 组有明显更长的OS（P=0.037），ND 组和CD 组的中位OS 分别为13.6 和11.4 个月，OS 的HR 为0.81（90%CI，0.67~0.98）。ND组同样有更长的PFS（p=0.050），ND 组和CD 组的中位PFS 分别为4.9 和4.5 个月，HR 为0.83（0.69~1.00）。ND 组和CD 组的RR 分别为54.5% 和52.9%（P=0.829）。ND 组更常见3 级及以上的不良事件为中性粒细胞减少（82.5% vs. 70.3%）和血小板减少（9.0% vs. 0.0%）。ND 方案将被考虑作为晚期/ 复发鳞癌一种新的标准治疗方案。
维持治疗
继续维持是指在一线治疗4~6 个周期后，至少使用一种一线治疗方案中的药物，而没有疾病进展。维持治疗需考虑组织学类型、对铂类化疗的敏感程度、一线治疗后残留的毒性作用、PS 评分及患者的意愿。
共识九：对非鳞癌、PS 0~1 分的患者指南都推荐在经过4周期含铂方案化疗后，继续以培美曲塞维持。与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗可延长PFS 和OS。
争议九：NCCN 指南指出贝伐珠单抗可持续应用至PD 或不可耐受的毒性。非鳞癌患者4~6 周期贝伐珠单抗/力比泰/卡铂或顺铂化疗后继续力比泰/贝伐珠单抗。对于鳞癌患者在含铂双药方案化疗4~6 周期后继续健择单药维持治疗。
换药维持：指的是在患者疾病没有进展的前提下，在初始的4~6 周期一线治疗后，采用一线治疗方案中未曾使用过的化疗药物。
与安慰剂相比，厄洛替尼换药维持治疗延长所有组织学类型患者的PFS 和OS。其中，一线化疗后SD 患者获益最大。一线治疗4 周期后疾病稳定或缓解的患者，对于非鳞癌患者可立即给予单药化疗如力比泰，对于未经选择患者可立即给予多西他赛或厄洛替尼
二线治疗
一线治疗后临床或影像学进展、PS 0~2 的患者应考虑二线治疗。
共识十：目前认为可选择的二线治疗方案包括力比泰（仅限非鳞癌）或多西他赛。对于EGFR 基因突变状态不明或野生型、PS 0~2 的患者，厄洛替尼是一种可选方案。
争议十：对于靶向治疗后再次发生疾病进展的患者目前并没有完全统一的二线治疗方案。NCCN 指南在此方面提出了有益的建议。
对于EGFR 敏感突变的患者，若疾病进展，但没有表现出明显的症状，NCCN 指南认为则可以继续使用厄洛替尼或阿法替尼治疗。若疾病进展并有伴随症状时并且为单发病灶时多考虑局部治疗+ 厄洛替尼/ 阿法替尼；若为多发病灶，则考虑改为化疗+ 厄洛替尼/ 阿法替尼的治疗。
对于ALK 阳性的患者，若疾病进展，但没有表现出明显的症状，NCCN 指南指出可以继续使用克唑替尼或ceritinib 治疗。若疾病进展并有伴随症状时并且为单发病灶时多考虑局部治疗+ 克唑替尼或ceritinib；若为多发病灶，则考虑改为化疗+ 克唑替尼或ceritinib 的治疗。
对于非鳞型的非小细胞肺癌，在一线治疗失败后且PS评分为0~2 则可继续在以下药物中选用一线治疗未采用的药物：如培美曲塞、厄洛替尼、吉西他滨，在新版NCCN 指南中将一种VEGFR2 单抗Ramucirumab 联合多西他赛作为一线治疗失败后的可选方案，证据级别也提到了2A 级［16］。Ramucirumab 是一种完全的人源性单克隆抗体，主要用于治疗实体瘤。它是一种血管内皮生长因子2（VEGFR）的抑制剂，可特异性地与受体结合并阻止受体活化。在一项大宗的国际多中心Ⅲ期临床研究（REVEL 研究）证实了Ramucirumab的疗效。这项研究纳入了6 大洲26 个国家共1253 例非鳞癌和鳞癌NSCLC 患者。该研究对比了Ramucirumab 联合多西他赛和安慰剂联合多西他赛用于治疗既往经铂类为基础的化疗后疾病局部进展或远处转移的NSCLC 患者的疗效。结果显示，Ramucirumab 组OS 较安慰剂组延长1.4 个月。Ramucirumab 组的中位OS 和PFS 均优于安慰剂组，中位OS 分别为（10.5m vs. 9.1m）（HR=0.857，P=0.0235），中位PFS分别为（4.5m vs. 3.0m）（HR=0.762，P<0.0001）。Ramucirumab组的治疗总体反应率仍较高（23% vs. 14%，P<0.0001）。Ramucirumab 联合多西他赛组可改善患者的PFS 和OS，且这种获益在包括组织学类型在内的多个亚组分析中都存在。若PS 评分3~4 则不宜考虑化疗，多选择厄洛替尼或最佳支持治疗。晚期非鳞癌一线含铂两药化疗失败后，可选择的方案不多，根据以往的报道，多西他赛作为二线标准治疗方案，中位OS 大概是8~10.4 个月，ORR 为8.9%~14.5%。在非鳞癌NSCLC 的Ⅲ期随机临床研究（CheckMate 057）中，比较了靶向PD-1 的单克隆抗体Nivolumab 与多西他赛的治疗效果。这项全球随机、Ⅲ期临床研究旨在对比Nivolumab 和多西他赛在非鳞癌二/ 三线中的疗效。该研究是第一个证明免疫治疗对非鳞癌NSCLC、尤其是PD-L1 阳性的肺癌有效的三期临床研究。相对于多西他赛组，Nivolumab 治疗组显著延长OS，1 年OS 率（51% vs. 39%），显著延长了缓解时间（17.1 月vs. 5.6 个月），降低死亡风险27%，显著提高ORR（19.2% vs. 12.4%）。同时研究提示：PD-L1 表达量（>1%）是Nivolumab 疗效的预测因子。Nivolumab 组中具有高水平表达PD-L1（>1%）的患者中位OS 超过17 个月，而多西他赛组只有9 个月；高表达PD-L1的亚组患者使用Nivolumab 死亡风险降低41%~60%，而这一获益在低水平PD-L1 或不可检测的患者中未观察到。
对于肺鳞癌患者，在一线治疗失败后且PS 评分为0~2，则可继续在以下药物中选用一线治疗未采用的药物：多西他赛、厄洛替尼、吉西他滨。在新版指南中Ramucirumab 联合多西他赛的方案可作为肺鳞癌的二线治疗方案（证据级别也提到了2A 级）［16］。CheckMate-017 与CheckMate-063 两项试验证实了 Nivolumab 用于既往化疗治疗后疾病恶化的晚期或转移性鳞状 NSCLC 患者的有效性与安全性。CheckMate-017 是一项 3 期、随机、开放试验，试验的受试者为经受一种以前的双铂基础化疗方案或化疗后疾病恶化的患者。预先设定的中期分析结果证实，Nivolumab 与标准的二线化疗方案多西他赛相比显著提高OS（9.2 个月和6.0 个月），死亡风险下降 41%，ORR：20% vs. 9%，1 年PFS 率：21% 和6.4%；中位PFS：3.5 个月和2.8 个月。而且与非鳞癌非小细胞肺癌不同的是，在鳞癌患者中，不管PD-L1 是否有表达，这种受益均能被观察到［17］。CheckMate-063 是一项Ⅱ期单组、国际多中心试验，受试者为接受一种基于铂类药物治疗及至少一种其他系统性治疗方案（65% 的患者先前接受了3 种及以上治疗）后疾病恶化的转移性鳞状 NSCLC 患者。在 CheckMate-063 中，证实的客观缓解率（研究的主要终点）为 14.5%，预计的一年期生存率为40.8%，平均总生存期为8.2 个月［18］。基于以上试验结果FDA于2015 年3 月4 日批准了抗PD-1 药物nivolumab 用于治疗在经以铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌，这也在最新版的NCCN 指南中得到了推荐，为难治性的转移性肺鳞癌提供了一条可选的方案。若PS 评分3~4 则不宜考虑化疗，多选择厄洛替尼或最佳支持治疗。
三线治疗
在二线治疗进展后，即转入三线治疗，我国的指南，ESMO及ASCO 的指南指出EGFR 基因突变状态不明或野生型、PS 0~3 的患者，既往未接受EGFR TKIs 治疗，可应用厄洛替尼治疗。同时ASCO 的指南认为没有充分证据支持三线使用细胞毒药物治疗；患者应考虑参与临床研究、试验性治疗或最佳支持治疗。
分子检测
共识十一：随着分子靶向治疗的快速推进，对适宜的人群进行驱动基因的分子检测确定治疗靶点显得日益重要。先确定分子靶点再进行相应的靶向治疗已成为共识。
争议十一：但不同的指南在选择不同的检测筛查人群时，并不尽相同。ESMO 认为：应该对所有晚期非鳞NSCLC 患者EGFR 基因突变状态进行系统性分析。检测方法应充分覆盖所有临床相关突变。但ACSO 不建议对明确诊断为鳞癌患者进行EGFR 基因检测，除了不吸烟/ 既往轻度吸烟（<15 包年）。NCCN 认为：拟接受一线EGFR-TKI 治疗的NSCLC（腺癌、大细胞癌、NOS NSCLC）患者，需检测 EGFR 突变状态以决定患者是否适合EGFRTKI 或化疗。非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者可考虑进行EGFR 突变检测；可采用多种方法/ 二代测序。
ESMO 认为应该对所有晚期非鳞NSCLC 患者的ALK 基因重排进行系统性检测，而FISH 方法检测ALK 易位依旧是标准，但IHC 可能在筛选阴性病例方面发挥作用。NCCN 则认为对腺癌、大细胞癌、NOS 的NSCLC 患者需进行ALK 检测。非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者可考虑进行ALK 检测；可采用多种方法/ 二代测序。
小细胞肺癌
小细胞肺癌（SCLC）占肺癌患者总数的20%~30%，但与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌有明显不同的生物学行为，如更易复发和发生血道转移。因此小细胞肺癌的治疗原则与非小细胞肺癌有所不同。
对于Ⅰ期的小细胞肺癌我国的肺癌治疗指南及NCCN 的诊疗指均推荐推荐首选手术+ 辅助化疗（EC/EP 方案）为主综合治疗。
对于Ⅱ-Ⅲ期SCLC 我国的指南推荐：放、化疗联合。①可选择序贯或同步。②序贯治疗推荐2 周期诱导化疗后同步化、放疗。③经过规范治疗达到疾病控制者，推荐行预防性脑照射（PCI）。
Ⅳ期SCLC：化疗为主的综合治疗以期提高生活质量。一线推荐EP/EC、IP、IC。规范治疗3 个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3~6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展可选择初始治疗方案。
近年来，非小细胞肺癌的手术、放疗、化疗等在临床已经取得了很大进步，进入了一个多学科综合治疗的时代，EGFRTKI 以及以免疫检查点PD-1/PD-L1 为靶点的靶向治疗药物的出现，为肺癌尤其是晚期难治性肺癌的治疗带来了新的希望，开创了新的局面但也给我们带来了新的问题和挑战，如何对TKI 药物耐药进行评估及处理，如何为不断出现的新的靶向治疗药物寻找可靠的分子标志，TKI 药物如何与传统的化疗乃至针对其他靶点的靶向药物进行联合从而使得疗效最大化。这些都需要将基础研究领域的成果与临床实践相结合，以循证医学的原则指导临床实践，推动非小细胞肺癌的诊断与治疗向基因分子水平深化发展，逐步提高非小细胞肺癌的诊治水平，改善非小细胞肺癌患者的预后和生活质量。
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