肺磨玻璃结节临床研究进展
随着计算机断层扫描(computed tomography, CT),尤其是高分辨薄层CT(high resolution CT,HRCT)的广泛使用,肺部结节的检出率逐年升高。磨玻璃结节(ground-glass nodules, GGNs)为其中的特殊类型,他的出现与肿瘤密切相关,同时常常提示病变处于早期阶段。因此,加强对GGNs的认识可有效地指导随访及治疗,有助于改善肺癌患者预后。1 概述
GGNs又被称为磨玻璃影（ground-glass opacities, GGOs），指肺内局灶性、结节状、淡薄密度增高影，结节内部原有结构如血管、气道及小叶间隔仍可见。GGNs可分为两大类，其中不含实性成分的为单纯性GGNs（pure GGNs, pGGNs）；伴有实性成分、掩盖部分肺纹理的为混合性GGNs（mixed GGNs, mGGNs）或部分实性GGNs（part-solid GGNs）。
GGNs 是一种非特异性病变， 其形成与含气腔内的局部浸润有关。当肺泡腔或腺泡内存在液体渗出、炎性浸润、出血或新生物时，局部组织密度增高，气体含量减少，即可出现GGNs。GGNs可为良性病变，如局灶性间质纤维化（focal interstitial fibrosis, FIF）、感染、出血、水肿等；可为腺癌浸润前病变，如原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）、非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）等；也可为恶性病变，如微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）、浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma, IA）等。
2 GGNs与肺癌相关性研究
既往多项研究关注GGNs在肺癌中所占比例，但由于纳入人群基线情况的差异，目前尚无一致结论。总体而言，与实性结节相比，GGNs与肺癌的关系更为密切。尤其是mGGNs的出现，常常高度提示肺腺癌。而就肺鳞癌而言，除少数个案报道提出GGNs最终被确诊为鳞癌外，其余研究均证实GGNs与肺鳞癌无直接相关性。
Henschke等回顾性纳入了233例低剂量CT发现的肺结节，44例（19%）为GGNs，其中15例诊断为肺癌，其恶性构成比为34.1%；而实性结节仅7%为肺癌。进一步研究发现，上述肺结节中pGGNs及mGGNs的恶性构成比分别为18%（5/28）、63%（10/16），后者远高于前者（P<0.05）。
该结论在后续多项研究中被证实：Cho等对330例已接受手术治疗的GGNs患者进行研究发现，其恶性构成比为95.2%（314/330），其中AIS占12.1%（n=38），MIA占20.1%（n=63），IA占67.8%（n=213）；在Heo等的研究中，90%（45/50）GGNs被诊断为肺癌。
Yamaguchi等回顾性纳入了33例手术患者、共47例pGGNs进入研究，分析发现高达41例（87.2%）结节病理诊断为腺癌。此外，在Kim等的研究中49例pGGNs被纳入，随访1个月无变化；分析发现40例（81.6%）被诊断为肺癌，分别为细支气管肺泡癌（broncholoalveolar cell carcinoma, BAC）（n=36）、以BAC为主的腺癌（n=4）。
3 GGNs与肺腺癌病理分型、影像学特征的相关性研究
2011年， 国际肿瘤研究协会（ International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）、美国胸科协会（American Thoracic Society, ATS）以及欧洲呼吸学会（European Respiratory Society, ERS）对肺腺癌的分型制订了新的标准。
多项研究发现根据该分型标准，各亚型与GGNs的不同影像学表现具有明显相关性。AAH在CT上通常表现为直径<5 mm的pGGNs，极少数情况下直径可达1 cm-2 cm。在Oda等的研究中，单因素及多因素分析均证实圆球形pGGNs与AAH相关（OR=0.059, P<0.001; OR=0.125, P=0.042）。
非粘液性AIS一般为直径>5 mm的pGGNs，部分病例由于内部结构崩解也可表现为mGGNs。粘液性AIS较为少见，多为孤立性实性结节。手术切除后，AIS的疾病相关生存率可达100%。
MIA是IASLC/ATS/ERS分类标准中新增的类型，目前相关研究较少。由于间质浸润深度≤5 mm，非粘液性MIA通常表现为pGGNs或含有极少量实性成分的mGGNs。粘液性MIA更为罕见，通常表现为实性为主的结节。
在Zhang等的研究中，MIA被证实多为较大的、分叶或边缘不规则的mGGNs，且实性成分直径多大于5 mm。MIA预后佳，手术切除后疾病相关生存也可达100%。
实性为主型IA表现为实性结节，边缘多光滑。贴壁状为主型IA多为实性结节或以实性为主的pGGNs，极少数可表现为mGGNs；其亚实性成分为贴壁生长的细胞，而实性成分则为浸润性病变；多分布在外周，边缘常不清楚。
Lim等研究发现，支气管气相（P=0.012）、结节直径（cutoff=16.4 mm, P=0.032）以及结节质量（cutoff=0.472, P=0.040）等因素可有效鉴别IA与AIS、MIA。其他种类的IA多表现为实性结节或以实性成分为主的mGGNs，且其预后普遍较贴壁状为主型差。此外，既往研究多采用Noguich分型标准进行病理分型，其病理影像学特征与上述研究结果一致。
4 GGNs影像学特征与肺癌的相关性研究
GGNs的发现依赖于体检筛查。既往筛查手段主要为胸部X光，但由于GGNs密度较低，胸片上常常较难发现，易发生漏诊。近年来，随着胸部CT、特别是HRCT的广泛使用，对GGNs的诊断得到了大幅提升。
4.1 GGNs大小与肺癌
Cho等的研究发现，良性GGNs的直径（15.1±9.3）mm明显小于恶性GGNs（20.3±11.0）mm，较大直径是恶性病变的***危险因素（OR=1.086; 95%CI: 1.001-1.178; P=0.047）。Heo等的研究也得到了一致结论，良性与恶性GGNs的最大径分别为（11±3）mm、（19±9）mm（P<0.05）。
但在Fan等的研究中，对82例GGNs进行统计分析发现：良性GGNs的最大径（23.3±7.1）mm与恶性GGNs（23.6±7.3）mm无明显差异；Lee等纳入96例GGNs研究发现：最大径>10 mm的GGNs与最大径≤10 mm的GGNs恶性构成比相近（50% vs 51.2%）。
造成不同结论的原因可能为纳入人群存在差异：前两项研究纳入标准为手术切除的GGNs，对于术前明确诊断的GGNs予以排除，其恶性构成比分别为95.2%及90.0%；而后两项研究纳入标准为CT筛查发现的GGNs，确诊方式包括手术、活检及临床诊断，恶性构成比分别为74.3%、51.0%，明显低于前者。
4.2 实性成分的比例与肺癌
既往研究证实：mGGNs恶性程度较pGGNs高，但关于实性成分比例与恶性程度的关系，不同研究间存在差异。在Matsuguma等的研究中，根据实性成分比例，GGNs被分为了I度（0%）、II度（1%-25%）、III度（26%-50%）、IV度（51%-75%）、V度（76%-100%），结果表明实性成分增多是淋巴结转移的***危险因素（OR=4.87; 95%CI: 1.51-15.77），实性成分比例越高，肺癌侵袭能力越强。Lee等纳入18例GGNs，采用类似分度标准，将GGNs分为1度（≤25%, n=6）、2度（26%-50%, n=4）、3度（51%-75%, n=5）、4度（>75%, n=3），其恶性构成比（83%, 100%, 100%, 100%）无明显差别。
4.3 GGNs边缘及内部征象与肺癌
一项纳入82例GGNs的研究发现，分叶征（14.3 vs 83.6, P<0.001）、短毛刺征（4.8 vs 34.4, P=0.008）、长毛刺征（0.0 vs 29.5, P=0.004）、边界不清（66.7 vs 1.6, P<0.001、不规则边缘（33.3 vs 93.4, P<0.001）、含气征（14.3 vs 59.0, P<0.001）、胸膜凹陷征（4.8 vs 70.5, P<0.001）、血管集束征（4.8 vs 36.1, P=0.006）等均提示恶性病变。
Heo等的研究也发现，在50例GGNs患者中空泡征和不规则边缘仅见于恶性GGNs。上述结论被Lee等的研究证实：恶性pGGNs、恶性mGGNs出现分叶征的比例明显高于良性（63.6% vs 8.0%, P<0.05; 94.4% vs 62.5%, P<0.05），且分叶征是恶性病变的***危险因素（OR=13.769, P=0.016; OR=10.200, P=0.024）。
但在另一项纳入53例pGGNs的研究中，Kim等将GGNs的边缘分为光滑、毛刺、分叶及毛刺伴分叶，分析发现边缘特征与GGNs的恶性程度无明显相关性。
5 GGNs与PET/CT的相关性研究
正电子发射-计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography, PET/CT）是鉴别肺结节良恶性的重要手段，他结合了CT及FDG-PET两种检查方式，其中前者可检出形态结构改变，而后者提供细胞生长、代谢等功能学信息。
一般情况下，肿瘤细胞对氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG）摄取率高，在PET/CT中表现为SUV值（maximum standardized uptake value, SUVmax）增高。多项研究发现，SUV值的改变有助于鉴别肺结节良恶性。
Lowe等证实：SUV值>2.5可诊断恶性肺结节，其敏感度、特异度分别为92%、90%。但对于GGNs而言，由于其生长代谢不活跃，PET/CT较易出现假阴性。
Chun等对68例GGNs研究发现：恶性pGGNs与良性pGGNs相比，SUV值接近[(0.64±0.19), range 0.43-0.96; (0.74±0.28), range 0.32-1.00]，差异无统计学意义（P=0.37）；而恶性mGGNs与良性mGGNs相比，前者SUV值[(1.26±0.71), range 0.32-2.6; (2.00±1.18), range 0.48-5.60]较小，差异有统计学意义（P=0.018）。
Tsushima等的研究发现：良性GGNs的平均SUV值及最大SUV值明显高于恶性GGNs（P<0.001），且SUV>1.5用于诊断良性病变的敏感度、特异度、准确度分别为100.0%、96.4%、100.0%。但Chiu等的研究发现：最大SUV值在良恶性GGNs间无明显差异。上述研究表明PET/CT在鉴别GGNs良恶性方面并非首选。此外，GGNs通常不伴随淋巴结转移及远处转移，降低了PET/CT诊断恶性病变的敏感度。
6 GGNs的自然生长史
研究GGNs的自然生长史对于指导GGNs的随访、治疗具有重要意义。GGNs生长较实性结节缓慢，且与多种因素有关；体积倍增时间是反应结节自然生长状况的重要指标，关于GGNs的平均倍增时间目前仍不明确，但大量研究证实体积、密度的改变在结节随访中均有重要意义。
在Matsuguma等的研究[根据相关法规进行屏蔽]纳入178例GGNs，其中pGGNs 98例，mGGNs 76例，中位随访时间为29（1-136）个月，定义直径增长2 mm及以上为结节生长；在pGGNs中，2年生长率及5年生长率分别为13%、23%；而在mGGNs中，分别为38%、55%。
Kobayashi等采用相同标准定义结节生长，对120例GGNs进行观察，中位随访时间为4.2年，共观察到34例（28.3%）结节生长；进一步分析发现：吸烟史、结节直径1.1 cm-3.0 cm（vs 直径≤1 cm）是结节生长的***危险因素。
该结论与Lee等研究一致：在136例pGGNs、77例mGGNs中，pGGNs≥10 mm及mGGNs≥8 mm均提示结节增长较快。此外，另一项纳入125例GGNs的研究亦证实：结节大小、肺癌病史是GGNs生长的***危险因素。上述研究均表明：GGNs实性成分比例、直径大小、肺癌病史等因素均与结节生长有关。
此外，Eguchi等的研究证实结节CT值也可影响GGNs的生长。通过HRCT随访124例pGGNs患者，中位随访时间为57.0个月，其中64例（51.6%）直径增大，其平均CT值较直径不变的结节高[（-602.9±90.7）HU vs（-705.7±77.7）HU, P<0.000,1]；同时，CT值≥-670 HU的pGGNs更易出现直径增大（P<0.000,1）。
在GGNs中，pGGNs是生长速度最为缓慢的类型，即使随访2年未见体积改变，仍不能完全排除恶性病变的可能。Chang等使用低剂量CT对122例pGGNs进行随访，中位随访时间为59个月，结果显示：仅12例pGGNs（9.8%）体积增大，其中位体积倍增时间为769天，病理诊断证实其中11例为早期肺癌。在另一项研究中，共89例pGGNs患者纳入随访；其中仅8例患者结节直径增大，3例CT值升高，其中位生长时间为20.6个月。
7 GGNs的分子病理特征
随着生物靶向治疗的进展，越来越多的研究开始着眼于肺癌相关的驱动基因，加强其管理、监测变得极为迫切。肺腺癌中较为常见的驱动基因包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、HER2、p53等，其中EGFR、ALK在GGNs中的研究较多。
不同驱动基因阳性率在不同群体中差异较大。Kobayashi等的研究纳入104例GGNs ， 其中75%（78/104）检出驱动基因，EGFR、KRAS、ALK、HER2阳性率分别为64%、4%、3%及4%。在另一项纳入35例患者、60例GGNs的研究中，Wu等通过手术标本检测了EGFR、HER2、KRAS、BRAF、EML4-ALK、ROS1等基因，仅6例患者驱动基因改变情况一致。
既往研究发现驱动基因阳性率与腺癌分型、实性成分比例、结节直径等因素有关。EGFR阳性者多为MIA/IA，阴性者多为AAH/AIS；且其21外显子缺失在贴壁状为主型IA中更为常见。同时，Yang等的研究证实EGFR突变与GGNs的直径及体积密切相关。
但关于实性成分比例与驱动基因的关系，目前尚无一致结论。Takatoshi等的研究发现EGFR突变率在pGGNs、mGGNs中分别为36%、45%，而p53突变在pGGNs（n=14）中均为阴性，在mGGNs（n=11）中存在6例（55%）阳性；这与Wang等的结论一致，他们发现在212例Ia期肺癌患者中，实性成分比例越高，EGFR及KRAS突变率越高；而Yang等则指出EGFR/KRAS突变、EML4-ALK融合在GGNs、实性结节中频率相当。该论点有待后续大样本量的高质量研究证实。
驱动基因的改变还与结节进展状况密切相关，既往多项研究均已证实EGFR突变与结节生长具有相关性。Kobayashi等的研究发现EGFR阳性的GGNs在随访过程中体积有增长（P<0.01），而阴性者结节体积无明显改变（P<0.01）；这一结论与Takatoshi等的研究一致。
8 GGNs诊治流程
美国Fleischner学会[48]综合IASLC、ATS及ERS的内容，对GGNs的诊治流程提出了建议。
GGNs为肺结节的一种特殊类型，其基因突变、生长代谢等均与其他肺结节不同。GGNs对于肺腺癌具有高度提示作用，合理应用HRCT及PET/CT等手段有助于早期发现肺癌，改善预后。
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