从1970年发表的UGDP研究，到新近公布的多项新型降糖药物试验，近40余年来国外学者针对2型糖尿病患者先后完成了多项随机化临床试验。概括的讲，这些研究可以分为两类，即降糖试验与降糖药物试验。一般而言，降糖试验首先为两组受试者设定不同的降糖目标值，并采取各种可行的措施使受试者血糖达到预设的目标。通过这种研究方法，可以探讨不同的血糖水平或降糖治疗强度对心血管终点事件的影响。代表性的研究包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等。降糖药物试验首先为两组受试者设定相同的血糖控制目标（基于现行指南要求），并采取各种可行的措施使各研究组患者血糖达标。在血糖控制水平相同或相近的情况下，探讨特定降糖药物对心血管终点事件的影响。代表性的研究包括EMPA-REG、LEADER等。
一．降糖试验
1. UGDP研究：发表于1970年，被视为史上首项降糖治疗预防糖尿病并发症的研究。结果显示，与安慰剂组相比，接受磺脲类药物甲苯磺丁脲治疗的糖尿病患者心血管死亡风险显著增高。应该研究设计与实施存在诸多瑕疵，因此一般不将其作为有效证据。
2. UKPDS研究：发表于1998年，被视为降糖史上真正意义上的里程碑研究，受试者为新诊断糖尿病患者。与常规降糖组（HbA1c7.9%）相比，强化降糖组（HbA1c7%）任何糖尿病相关终点发生率降低12%（p=0.029），但这一获益主要是由微血管事件减少所驱动的，糖尿病相关死亡率、全因死亡率、大血管事件发生率均无统计学显著性降低。
3. ADVANCE研究：发表于2008年。与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.5%为降糖目标不能减少大血管事件发生率。
4. ACCORD研究：发表于2008年。与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.0%为降糖目标不能减少大血管事件发生率，但全因死亡率显著增高，本研究因此提前终止。
5. VADT研究：发表于2009年。与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.0%为降糖目标不能减少大血管事件发生率。
6. HEART2D研究：发表于2009年，研究对象为急性心梗后2型糖尿病患者。用胰岛素治疗分别控制空腹血糖（目标值< 6.7 mmol/l）或餐后血糖（目标值7.5 mmol/l），结果显示两组间主要复合终点事件发生率无显著差异。
二．降糖药物试验
1. DIGAMI 2研究：发表于2005年，研究对象为合并急性心梗的2型糖尿病患者。结果显示，与常规治疗相比，应用胰岛素强化治疗不能降低全因死亡率。
2. PROactive研究：发表于2005年，研究对象为伴大血管并发症的2型糖尿病患者。在常规治疗基础上加用吡格列酮或安慰剂治疗。结果显示两组复合终点事件发生率无差异。
3. BARI 2D研究：发表于2009年，研究对象为伴冠心病的糖尿病患者，比较应用胰岛素增敏剂抑或胰岛素治疗可否延缓或阻止冠状动脉粥样硬化病变的发展。胰岛素增敏剂治疗组与胰岛素治疗组主要终点发生率分别为11.8％与12.1％（p=0.89），主要不良心脏事件发生率分别为22.3％与24.6％（p=0.13）。
4. RECORD研究:发表于2009年，研究对象为经过二甲双胍或磺脲类药物充分治疗后血糖不能达标者。结果显示，在二甲双胍或磺脲治疗基础上加用罗格列酮，或联合应用二甲双胍与磺脲类药物，对复豪血管终点事件发生率无影响。
5. ORIGIN研究：发表于2012年，研究对象为空腹血糖受损、糖耐量受损或新发糖尿病患者。结果显示，与常规治疗相比，应用甘精胰岛素控制血糖对主要心血管事件发生率无影响。
6. SAVOR-TIMI53研究：发表于2013年，研究对象为伴有心血管事件史或心血管高危因素的糖尿病患者。结果显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用沙格列汀对主要复豪血管终点事件发生率无影响。
7. EXAMINE研究：发表于2013年，研究对象为近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者。结果显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用阿格列汀对主要复豪血管终点事件发生率无影响。
8. TECOS研究：发表于2015年，研究对象为具有心血管病史的2型糖尿病患者。结果显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用西格列汀对主要心血管终点事件无影响。
9. ELIXA研究：结束于2015年，受试者为近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者。结果显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用GLP-1激动剂利西拉来对主要心血管终点事件无影响。
10. EMPA-REG OUTCOME研究：结束于2015年，研究对象为确诊心血管疾病的2型糖尿病患者。结果显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%，均达到统计学显著性差异。该研究是首项被证实能够降低心血管事件风险的降糖药物试验。
11. IRIS研究：公布于2016年2月份。该研究发现，与安慰剂组相比，胰岛素抵抗患者应用胰岛素增敏剂吡格列酮治疗可以显著降低卒中与心肌梗死风险。由于此研究对象是胰岛素抵抗患者而非糖尿病患者，尽管两组间空腹血糖存在轻度差异，也不太可能构成其主要获益机制，该药降低大血管事件的主要原因可能是改善了胰岛素敏感性。由于本研究对象为胰岛素抵抗者，所以严格来讲不属于降糖治疗试验。
12.LEADER研究：于2016年6月在ADA年会期间公布结果。该研究旨在探讨GLP-1激动剂利拉鲁肽治疗对于心血管合并症或高危因素的2型糖尿病患者心血管终点事件的影响。结果显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用GLP-1类似物利拉鲁肽可以显著降低2型糖尿病患者主要复合终点事件发生率。这一研究使得利拉鲁肽成为继SGLT-2抑制剂恩格列净（EMPA-REG研究）之后第二种被随机化临床试验证实能够产生心血管获益的降糖药物。
13. SUSTAIN-6研究：于2016年9月公布结果。该研究旨在评估司美格鲁肽治疗对2型糖尿病患者心血管事件以及其他长期结局的影响。主要终点为首次发生主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。随访2.1年后结果显示，与安慰剂组相比，接受司美格鲁肽治疗的患者主要终点事件发生率降低26%（8.9%对6.6%，非劣效检验p<0.001，优效性检验p=0.02）。其中心血管死亡率分别为2.8%与2.7%（p=0.92），非致死性心梗分别为3.9%与2.9%（p=0.12），非致死性卒中分别为2.7%与1.6%（p=0.04）。这项研究使得司美格鲁肽成为继利拉鲁肽之后第二种被证实具有心血管获益的GLP-1激动剂类药物，也是即恩格列净与利拉鲁肽之后第三种被证实具有心血管获益的降糖药物。
14.CANVAS研究：于2017年6月公布结果。该研究以确诊心血管疾病或具有心血管事件高危因素的2型糖尿病患者为对象，按照1:1:1的比例将其随机分为3组，在常规治疗基础上分别接受坎格列净（100mg，QD）、坎格列净（300mg，QD）或安慰剂治疗，主要终点为由心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中组成的复合终点。结果显示，与安慰剂组相比，坎格列净治疗组心血管复合终点发生率降低14%（HR=0.86；95% CI，0.75-0.97），但复合终点的各组分及全因死亡在两组之间的差异并未达到统计学差异。与安慰剂组相比，坎格列净治疗组心衰住院风险减少33%、肾脏复合结局风险降低40%。
15. ACE研究：于2017年9月公布结果。该研究旨在探讨伴有糖耐量受损的冠心病或急性冠脉综合征的患者，应用阿卡波糖治疗能否降低不良心血管事件的发生率。随访5年后显示，阿卡波糖治疗可以降低糖调节受损患者的新发糖尿病风险（13%vs16%，p=0.005），但不能降低主要心血管终点事件发生率（14%vs15%，p=0.73）。
16. TOSCA IT研究：于2017年9月公布结果。本研究共纳入3028例50-75岁、病程至少2年、应用二甲双胍单药治疗至少2个月且HbA1c7.0%~9.0%的2型糖尿病患者，在二甲双胍治疗基础上随机加用吡格列酮或磺脲类降糖药。主要终点为由全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中和非择期血运重建所组成的复合终点。中位数随访时间57个月。结果表明，磺脲类药物治疗组与吡格列酮治疗组患者主要终点事件发生率无显著差异。结果提示，对于二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者，加用磺脲类药物（格列齐特或格列美脲）或吡格列酮对心血管终点事件发生率的影响无明显差异。
17. EXSCEL研究：于2017年9月公布结果。该研究旨在探讨与安慰剂相比，在常规治疗基础上加用艾塞那肽（每周一次）对2型糖尿病患者心血管结局的影响。主要有效性终点与主要安全性终点均为由心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中所组成的复合终点。结果显示，随访3.2年期间，艾塞那肽治疗组与安慰剂治疗组主要复合终点发生率无显著差异。次要终点（因心血管死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中死亡和因心衰及急性冠脉综合征住院发生率）方面，两组也未表现出显著差异。
18. DECLARE-TIMI 58研究：2018年10月公布结果。该研究共纳入17160例确诊ASCVD或具有ASCVD高危因素的2型糖尿病患者，随机分为两组，在常规治疗基础上分别应用达格列净或安慰剂治疗。其主要复合终点为心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中。随访4.2年（中位数时间）后结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组主要复合终点事件发生率未出现统计学显著性降低（8.8%对9.4%，p=0.17），但达格列净组患者心血管死亡或因心衰住院事件发生率显著降低（4.9%vs5.8%，p=0.005），这一获益主要由心衰住院减少所驱动。达格列净治疗组肾脏终点事件显著降低24%。
19. Harmony Outcomes研究：2018年10月公布结果。该研究共纳入9574例（9463例纳入最终数据分析）确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（冠心病、脑血管病或外周动脉疾病）的2型糖尿病患者，在标准治疗基础上随机分组后分别应用GLP-1激动剂阿必鲁肽（albiglutide）或安慰剂。主要复合终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死或卒中。随访结束时结果显示，与安慰剂组相比，阿必鲁肽治疗组患者主要复合终点发生率降低22%（非劣效性p＜0.0001；优效性p=0.0006）。然而令人惋惜的是，因为经济原因，该药已从全球撤市。
20. CARMELINA研究：2018年10月公布结果。该研究旨在评估在标准治疗基础上，应用利格列汀（5 mg，QD）或安慰剂对于心血管高风险的2型糖尿病患者心血管结局的影响。共纳入6979例成人2型糖尿病患者，研究观察的中位时间为2.2年。结果显示，利格列汀组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率分别为12.4%与12.1%（HR=1.02;95%CI:0.89~1.17）。结论认为在常规治疗基础上，加用利格列汀或安慰剂具有相似的心血管安全性。
21. CREDENCE研究：2019年4月公布结果。旨在探讨卡格列净对合并2期或3期CKD并大量蛋白尿的2型糖尿病患者肾脏终点事件的影响。共纳入4401例经ARB治疗后白蛋白肌酐比值300-5000的CKD患者（eGFR 30-90），在常规治疗基础上随机接受卡格列净或安慰剂治疗，主要终点为由终末期肾病、血肌酐倍增、肾脏或心血管死亡所组成的复合终点。因卡格列净组获益显著，本研究在随访2.62年（中位数时间）时提前结束。结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净治疗组患者主要终点事件发生率降低30%，肾脏复合终点（终末期肾病、血肌酐倍增和肾脏性死亡）降低34%。与此同时，卡格列净治疗组复豪血管终点事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）发生率降低20%，因心衰住院减少39%。两组受试者间截肢或骨折风险无显著差异。研究结论认为，卡格列净可以显著降低合并CKD的2型糖尿病患者肾脏复合终点与心血管事件发生率，但不增加截肢与骨折风险。
22. CAROLINA研究：2019年6月公布结果。该研究旨在比较伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者应用利格列汀或格列美脲对糖尿病并发症发生率和死亡率的影响。共纳入6033例2型糖尿病患者，年龄40-85岁，排除应用噻唑烷二酮、GLP-1、DPP-4抑制剂或任何类型胰岛素治疗的患者。将患者随机分为两组，分别接受利格列汀（5mg，QD）或格列美脲（1-4mg，QD）治疗。主要复合终点为致死性心肌梗死、非致死性心肌梗死、致死性卒中、非致死性卒中或因不稳定性心绞痛住院。中位数随访时间6.2年。结果显示，利格列汀组患者在减少心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中这三项复合终点方面“不劣于”格列美脲（11.8% vs 12.0%，p=NS）。
23. R***D研究：2019年6月公布初步结果。该研究旨在探讨在常规治疗基础上加用度拉糖肽对2型糖尿病患者主要不良心血管事件的影响。该研究采用随机化双盲平行组设计，共纳入≥50岁的2型糖尿病患者9901例，包括确诊临床血管疾病（≥50岁）、亚临床型血管疾病（≥55岁）或至少两种心血管危险因素（≥60岁）的受试者。将其随机分为两组，在常规降糖治疗基础上分别予以度拉糖肽1.5 mg皮下注射、每周一次，或安慰剂治疗。中位数随访时间5.4年。主要终点为由首次发生心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中所组成的复合终点。结果显示，与安慰剂治疗组相比，度拉糖肽治疗组患者的主要心血管复合终点事件发生率降低12%（13.4% vs 12.0%；HR 0.88，95%CI 0.79-0.99，P=0.026）。
24. PIONEER 6研究：2019年6月公布结果。纳入3183伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，分别予以司美格鲁肽（口服14 mg，QD）或同剂量安慰剂治疗。中位数随访时间16个月。结果显示，口服司美格鲁肽组主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）发生率降低21%，但未达到统计学显著性差异。在单个终点中，心血管死亡降低51%（p=0.03），全因死亡降低49%（p=0.008）。结论认为口服司美格鲁肽对糖尿病患者心血管终点事件的影响不劣于安慰剂。
25. DAPA-HF研究：2019年9月公布结果。共纳入4744例射血分数减低的心力衰竭患者（其中45%为糖尿病患者），将其随机分为两组，在常规治疗基础上分别应用达格列净（10 mg，QD）或安慰剂。主要终点为由心血管死亡、因心衰住院和因心衰急诊所组成的复合终点。中位数随访时间为18.2个月。结果显示，对于射血分数降低的心力衰竭患者，应用SGLT-2抑制剂达格列净可以显著降低主要复合终点事件发生率（HR 0.74，p=0.00001，NNT=21）。更重要的是，该药可使受试者全因死亡风险降低17%（HR 0.83，p=0.022），心血管死亡减少18%（HR 0.82，p=0.03）。亚组分析显示，无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者，其获益是相当的。两组间不良反应事件发生率无显著差异。（本研究实际上已经超出降糖治疗的范畴，但达格列净以降糖药的身份面世，所以将此研究也纳入进来）
26. VERTIS CV研究：2020年6月公布结果。纳入8246例伴有心血管病的2型糖尿病患者，在常规治疗基础上随机接受埃格列净（ertugliflozin）15mg、埃格列净5mg或安慰剂治疗。最长随访6.1年。主要复合终点包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。结果显示，埃格列净治疗组与安慰剂组患者主要终点事件发生率均为11.9%。埃格列净成为首个被RCT证实不能降低主要复合终点事件发生率的SGLT-2抑制剂。
27. EMPEROR-Reduced研究：2020年8月公布最终结果（研究期限2017年3月至2020年7月）。纳入3730例慢性射血分数减低的心衰患者（无论是否伴糖尿病），在常规治疗基础上随机接受恩格列净（10 mg, QD）或安慰剂治疗。主要复合终点为心血管死亡或因心衰住院。结果显示，恩格列净治疗组（1863例）与安慰剂治疗组（1867例）患者主要终点事件发生率分别为19.4%与24.7%（HR：0.75；95%CI 0.65-0.86；P＜0.001）。无论是否合并糖尿病，恩格列净治疗组获益幅度均相同。
28. DAPA-CKD研究：2020年8月公布最终结果。共纳入4304例CKD患者（其中32.5%不伴糖尿病），均已接受最大耐受剂量ACEI或ARB治疗至少4周。将受试者随机分为两组，在常规治疗基础上分别予以达格列净（10 mg，QD）或安慰剂治疗。主要复合终点为：肾功能恶化（定义为eGFR持续降低≥50%或发生终末期肾病），或肾脏或心血管死亡。结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组患者主要复合终点事件减少39%，次要终点之一的全因死亡率降低31%，均达到统计学显著性差异。无论患者是否合并糖尿病，达格列净治疗的获益幅度相同。
29. SOLOIST-WHF研究：2020年11月公布结果。纳入1222例因心衰住院且需利尿剂治疗的T2DM患者，在常规治疗基础上随机接受索格列净或安慰剂治疗。主要复合终点为心源性死亡、因心力衰竭住院和急诊就诊。中位数随访时间为9.2个月。结果显示，合并失代偿性心衰的T2DM患者在出院前或出院后不久启动应用索格列净治疗可以降低心血管死亡、因心衰住院或急诊事件的发生率。
30. SCORED研究：2020年11月公布结果。纳入10584例合并CKD的T2DM患者，在常规治疗基础上随机应用索格列净或安慰剂治疗。主要复合终点为心血管死亡、因心力衰竭住院人数和因心力衰竭急诊。中位数随访时间16个月。结果显示索格列净治疗可以显著降低合并CKD的T2DM患者心血管死亡、因心衰住院或因心衰急诊的复合终点事件发生率。
31. EMPEROR-Preserved研究：2021年7月公布结果。旨在探讨恩格列净用于慢性射血分数保留心衰患者（无论是否伴有糖尿病）治疗的安全性和有效性。共纳入5988例受试者，主要复合终点为心血管死亡或因心衰住院。初步公布的结果显示，恩格列净治疗显著降低了主要复合终点事件（心血管死亡与因心衰住院）发生率。继EMPEROR-Reduced研究证实恩格列净可以显著改善HFrEF患者预后之后，本研究结果又证实该药可以显著减少HFpEF患者不良终点事件的发生。基于这两项研究结果，使得恩格列净成为首个被具有足够统计学效能的RCT证实可以改善慢性心衰（无论射血分数如何、无论是否合并糖尿病）的药物。正因如此，EMPEROR-Preserved研究堪称HFpEF药物治疗领域具有里程碑意义的临床试验，将HFpEF治疗带入全新时代。
LOOK AHEAD等生活方式干预研究未纳入本文。
（河北省人民医院 郭艺芳）
来源： 郭艺芳心前沿 公众号
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