引子——
2007年5月：新英格兰医学杂志刊登Nissen等人荟萃分析，结论称服用文迪雅可增加心肌梗死与心血管死亡风险。“文迪雅事件”爆发。
2007年7月：美国FDA咨询小组以20:3的投票结果认可文迪雅增加心血管事件风险，文迪雅被加黑框警告。
大事年鉴——
2008年： ADVANCE研究表明，与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.5%为降糖目标不能减少大血管事件发生率。
2008年：ACCORD研究发现，与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.0%为降糖目标不能减少大血管事件发生率，但全因死亡率显著增高，本研究因此提前终止。
2008年12月：美FDA颁布新规，要求降糖新药上市前必须进行心血管疾病风险评估，同时要求此类研究的终点应为由心血管死亡、心肌梗死与卒中所组成的复合终点，研究期限至少应达到3-5年，受试者应为具有高度心血管危险水平的糖尿病患者，且须保证足够的终点事件数量。
2009年：VADT研究显示，与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.0%为降糖目标不能减少大血管事件发生率。
2009年：HEART2D研究表明，急性心梗后2型糖尿病患者用胰岛素治疗分别控制空腹血糖（目标值< 6.7 mmol/l）或餐后血糖（目标值7.5 mmol/l），两组间主要复合终点事件发生率无显著差异。
2010年7月：美FDA以20:12的投票结果同意文迪雅继续在美消瘦，但严格限制其应用范围。欧洲EMA建议暂停文迪雅消瘦。
2013年6月：美FDA投票决定，重新为文迪雅的心血管安全性背书，建议放松对其临床应用的限制。
2009年：BARI-2D研究发表。伴冠心病的糖尿病患者胰岛素增敏剂治疗组与胰岛素治疗组主要终点发生率及主要不良心脏事件发生率均无差异。
2009年：RECORD研究结果公布。结果显示在二甲双胍或磺脲治疗基础上加用罗格列酮，或联合应用二甲双胍与磺脲类药物，对复合心血管终点事件发生率无影响。
2012年：ORIGIN研究结果发表。结果显示应用甘精胰岛素控制血糖对主要心血管事件发生率无影响。
2013年：SAVOR-TIMI53研究结果发表。结果显示，在常规治疗基础上加用沙格列汀对主要复合心血管终点事件发生率无影响。
2013年：EXAMINE研究结果发表。结果显示，在常规治疗基础上加用阿格列汀对主要复合心血管终点事件发生率无影响。
2014年：ADA诊疗标准将GLP-1激动剂推荐为二线降糖药物。
2015年：TECOS研究结果发表。结果显示在常规治疗基础上加用西格列汀对主要心血管终点事件无影响。
2015年：ELIXA研究结果公布。结果显示，在常规治疗基础上加用利西拉来对主要心血管终点事件无影响。
2015年：EMPA-REG OUTCOME研究结束。研究对象为确诊心血管疾病的2型糖尿病患者。结果显示，在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%。该研究是首项被证实能够降低心血管事件风险的降糖药物试验。
2015年：ADA诊疗标准推荐SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂为2线降糖药物。
2015年：ADA/EASD颁布2型糖尿病血糖管理立场声明，将SGLT-2抑制剂纳入二线降糖药物之一，用于经过生活方式干预与最大剂量二甲双胍治疗3个月后血糖仍不能满意控制者。
2015年：AACE/ACE颁布糖尿病管理流程图，推荐二甲双胍、GLP-1激动剂、SGLT-2抑制剂均可作为2型糖尿病患者的单药治疗方案。
2016年6月：LEADER研究结果显示，在常规治疗基础上加用利拉鲁肽可以显著降低2型糖尿病患者主要复合终点事件发生率。这一研究使得利拉鲁肽成为继SGLT-2抑制剂恩格列净之后第二种被RCT证实能够产生心血管获益的降糖药物。
2016年9月：SUSTAIN-6研究显示，接受索马鲁肽治疗的患者主要终点事件发生率降低26%，使得索马鲁肽成为继利拉鲁肽之后第二种被证实具有心血管获益的GLP-1激动剂类药物，也是继恩格列净与利拉鲁肽之后第三种被证实具有心血管获益的降糖药物。
2017年6月：CANVAS研究结果显示，坎格列净治疗组心血管复合终点发生率降低14%，心衰住院风险减少33%、肾脏复合结局风险降低40%。
2017年9月：ACE研究显示，阿卡波糖治疗可以降低糖调节受损患者的新发糖尿病风险，但不能降低主要心血管终点事件发生率。
2017年9月：TOSCA IT研究结果表明，对于二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者，加用磺脲类药物（格列齐特或格列美脲）或吡格列酮对心血管终点事件发生率的影响无明显差异。
2017年9月：EXSCEL研究结果显示，艾塞那肽治疗组与安慰剂治疗组主要复合终点发生率无显著差异。
2018年10月：DECLARE-TIMI 58研究结果显示，达格列净治疗组主要复合终点事件发生率未出现统计学显著性降低，但心血管死亡或因心衰住院事件发生率显著降低，肾脏终点事件显著降低24%。
2018年10月：Harmony Outcomes研究结果显示，阿必鲁肽治疗组患者主要复合终点发生率降低22%。然而因为经济原因，该药已从全球撤市。
2018年10月：CARMELINA研究结果显示，在常规治疗基础上加用利格列汀或安慰剂具有相似的心血管安全性。
2018年：ADA/EASD2型糖尿病患者高血糖管理立场声明颁布，对于合并CVD、CKD或心衰的患者，应优先考虑SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂。
2019年4月：CREDENCE研究因卡格列净组获益显著提前结束。结果显示，卡格列净可以显著降低合并CKD的2型糖尿病患者肾脏复合终点与心血管事件发生率，但不增加截肢与骨折风险。
2019年6月：CAROLINA研究结果显示，利格列汀组患者在减少心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中这三项复合终点方面“不劣于”格列美脲。
2019年6月：R***D研究结果显示，与安慰剂治疗组相比，度拉糖肽治疗组患者的主要心血管复合终点事件发生率降低12%。
2019年6月：PIONEER 6研究结论认为口服索马鲁肽对糖尿病患者心血管终点事件的影响不劣于安慰剂。
2019年9月：DAPA-HF研究结果显示，对于伴或不伴糖尿病的射血分数降低的心力衰竭患者，应用SGLT-2抑制剂达格列净可以显著降低主要复合终点事件发生率，全因死亡风险降低17%，心血管死亡减少18%。
2019年：ADA诊疗标准仍推荐SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂为2线降糖药，但鼓励心血管病患者更为积极的应用这两类新药。
2019年：AACE/ACE颁布2型糖尿病治疗流程图，对二甲双胍、GLP-1激动剂、SGLT-2抑制剂做出同等力度的推荐。
2019年：ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南推荐ASCVD患者及其高危人群将SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂作为一线降糖药物。
2019年：ADA/EASD更新2型糖尿病血糖管理专家共识，指出为降低2型糖尿病患者心血管事件风险，减少因心衰住院与心血管死亡以及慢性肾病的进展，应更为积极的应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂，无需考虑患者基线HbA1C水平以及血糖控制目标。
2020年：ADA诊疗标准建议确诊ASCVD、心衰、CKD的患者以及具有这些疾病的高危因素的糖尿病患者更为积极的应用SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂。已接受二甲双胍治疗的ASCVD患者无论血糖水平如何，均可联合应用SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂。
2020年3月：因达格列净治疗组获益显著，DAPA-CKD研究提前终止，提示伴或不伴2型糖尿病的CKD患者应用达格列净治疗，主要终点（包括eGFR降低≥50%，终末期肾病，心血管死亡或肾脏病死亡）发生率显著降低。
2020年3月：美国FDA发布2型糖尿病新型降糖药物安全性评估企业指南征求意见稿，并将以此替代2008年开始执行的标准化心血管终点临床试验方案。
一去东风十二年！不论人们对Nissen教授是褒是贬，不论人们如何看待文迪雅事件，但正是这些阴错阳差，造就了自2008至2020这极不平凡的血糖管理历程。这十二年历程，让糖尿病患者的血糖管理走出了混沌时代。受2008年FDA看似苛刻的规定影响所完成的一系列降糖治疗试验，使我们理解了降糖治疗的真正含义与终极目标，使我们不再把降糖强度视为评判降糖药临床地位的唯一标准，使我们不再把血糖达标作为唯一追求，使我们深刻认识到减少微血管与大血管并发症、延长患者寿命、提高生活质量才是硬道理。正是这十二年，逐渐推动了降糖药物临床应用格局的逐渐改变，使得SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂脱颖而出。
千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金。2008年降糖药物准入规范或将寿终正寝，但人们的血糖管理理念不可能重回那个狭隘的启蒙阶段，随之而来的必将是一个以靶器官保护与改善临床预后为主要目标的全新的时代！
作者：河北省人民医院 郭艺芳
来源：郭艺芳心前沿
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