以食为药:靶向慢性肾脏病的尿毒症表型

小泽先生

背景

不健康饮食(粗粮、水果和蔬菜含量低，糖、盐、饱和脂肪以及精细加工食品含量高)是导致不良健康状况的主要风险因素。该现象尤其适用于代谢性疾病，如慢性肾脏病(CKD)。越来越多的人认识到，毒性尿毒症代谢物不仅来源于中间代谢，还来源于肠道微生物代谢，而肠道微生物代谢直接受到饮食的影响。因此，饮食调理方法也逐渐加入蛋白质、钠和磷酸盐限制策略，被用于改善CKD代谢和营养并发症。生物活性营养素可以改变微生物群的组成和代谢，并作为参与炎症和氧化应激的转录因子调节剂，减轻线粒体功能障碍，还可以改变一碳单位代谢，影响表观基因组。由于肠道生态失调、炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、过早衰老和表观遗传变化是CKD的共同特征，生物活性营养素被认为可作为定制健康饮食的一部分，用于预防和治疗CKD及其并发症。

靶向表观遗传改变

营养和表观遗传之间的联系对人体正常生理功能来说直观且至关重要。典型的表观基因组包括DNA甲基化和染色质相关蛋白(通常是组蛋白)的翻译后修饰。营养可以调节衰老的表观遗传景观，也可提供甲基供体群体来补充对正常基因功能至关重要的甲基组。甲基化是一种将甲基添加到DNA中的表观遗传机制。这一机制改变了转录机制对DNA的访问，从而调节基因表达。胆碱、甜菜碱、叶酸、维生素B12和蛋氨酸等营养物质可能通过提供甲基(-CH3)或在包含叶酸和蛋氨酸循环的单碳代谢中充当辅助因子而影响甲基化。表观遗传改变，如DNA甲基化，可能为CKD中与基因表达改变相关的并发症提供分子解释，如衰老过程失调、炎症、纤维化过程和氧化应激。（图1）




靶向肠道微生物群

肾功能下降可导致肠道菌群失调，肠道微生物组成发生变化，进而导致尿毒毒素微生物产量增加，短链脂肪酸(SCFAs)产量减少。食物是肠道微生物种群的主要调节器，因此可以影响细菌成分和代谢物的产生和释放。高蛋白饮食，特别是富含加工肉类的饮食，会有利于蛋白质水解细菌的生长，并增加有毒产品的产生，如尿毒症毒素和硫化氢(H2S)。饱和脂肪酸和反式脂肪酸可增加肠道通透性，促进肠道细菌起源的脂多糖(LPS)的增加。此外，大量摄入糖、盐和人工甜味剂会对肠道菌群结构和功能产生负面影响，导致生态失调和肠道屏障破坏。LPS与toll样受体4(TLR4)结合并引发炎症反应，而尿毒症毒素通过有机阴离子转运体(OAT)进入细胞并激活炎症信号。一种渗漏的肠道和尿毒症毒素也有助于NACHT, LRR和PYD结域蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活。H2S可引起线粒体功能障碍和氧化应激。另一方面，富含益生元纤维(即水果和蔬菜)和多酚(即葡萄、红酒、石榴、大蒜、咖啡、绿茶、巧克力、姜黄、蓝莓和蔓越莓)的食物可以促进产生SCFAs的细菌，并有益地调节肠道微生物的组成和功能。鱼油是omega-3的来源，橄榄油提供单不饱和脂肪酸和多酚，对肠道微生物群和肠道屏障也有好处。SCFAs通过游离脂肪酸受体(FFAR)依赖性的方式减轻炎症，而低分子量酚类代谢物可上调核因子红系2相关因子2(NRF2)并减轻氧化应激。（图2）



靶向过早衰老

慢性肾脏疾病(CKD)与活性氧(ROS)和其他因素的增加有关，这些因素导致细胞抗凋亡性和具有衰老相关分泌表型(SASP)特征的衰老细胞的积累。SAS可激活核因子-κB(NF-κB)和其他炎症介质，如转化生长因子-β(TGFβ)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI1)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)和WNT16B。食用红肉，特别是加工过的红肉，会增加尿毒症毒素的产生，并可能导致衰老和过早衰老。相比之下，饮食的改变，如减少热量摄入和食用含有senolytics的食物可延缓衰老，其可能的机制有：抑制mTOR通路、减少ROS的生成和/或释放、抑制NF-κB、衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-βgal)和炎症细胞因子；激活核因子红细胞2相关因子2(NRF2)，血红素加氧酶1(HO1)和sirtuin1(SIRT1)。（图3）

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图3

靶向线粒体失功

饱和脂肪酸可以饱和线粒体的氧化能力，促进线粒体DNA损伤和增加线粒体活性氧(ROS)的产生。相比之下，omega-3脂肪酸上调过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α(PGC1α)和核呼吸转录因子1 (NRF1)导致线粒体生物发生。乳制品中含有高水平的亮氨酸，亮氨酸也会刺激线粒体生物发生基因的表达，从而可能影响能量代谢。肠道微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸(SCFAs)也可以通过增加PGC1α的表达来促进线粒体生物发生。白藜芦醇可以激活sirtuin1(SIRT1)，减少线粒体ROS的产生，而姜黄素和维生素C可以降低氧化应激，抑制线粒体通透性过渡孔(**)开放，提高氧化磷酸化能力。大蒜素和蜂胶减少线粒体ROS的产生。mtDNA,线粒体DNA。（图4）

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图4

总结

1、利用生物活性营养素靶向CKD的尿毒症表型可以作为一种新的治疗策略。

2、表观遗传改变、肠道生态失调、线粒体功能障碍、炎症、氧化应激和过早衰老是尿毒症表型的常见特征，可以通过以食为药的方法进行靶向治疗。

3、肠道生态失调与炎症和心血管风险增加有关;益生元、益生菌、合生菌和食物成分，包括多酚、糖和蛋白质，可以改变肠道微生物群的多样性和尿毒症毒素的产生。

4、感受性膳食化合物可能减轻CKD和相关并发症(如线粒体代谢紊乱)过早衰老的影响。

5、天然生物活性化合物，包括姜黄、花椰菜芽、浆果、蜂胶和其他食物中发现的化合物，是潜在的营养治疗剂，可以调节促炎转录因子和炎症小体的表达。

参考文献

Mafra D, Borges NA, Lindholm B, Shiels PG, Evenepoel P, Stenvinkel P. Food as medicine: targeting the uraemic phenotype in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2021 Mar;17(3):153-171.
作者：周梦
来源：江苏省人民医院肾内科  公众号
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