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一、导致肝损害的中草药分类
根据剂型主要分为以下两类：
1、中草药制剂：卫矛科的雷公藤、昆明山海棠，菊科的土三七、苍耳子、款冬花、千里光，天南星科的石菖蒲，豆科的番泻叶、苦参、山豆根、野百合，蓼科的虎杖、何首乌以及黄药子、粉防己、绵马贯众、夏枯草、川楝子、苦楝皮、马钱子、鸦胆子、**、土茯苓等植物药。导致肝损伤的有毒矿物药包括朱砂、雄黄、***、轻粉、密陀僧、铜绿等药物。
2、中草药复方制剂：牛黄解毒丸、六神丸、壮骨关节丸、克银丸、复方青黛丸、天麻丸、血毒丸、追风透骨丸、鱼腥草注射液、双黄连注射液、穿琥宁注射液、葛根素注射液、复方丹参注射液、防风通圣散、昆明山海棠片、骨仙片、养血生发胶囊、补肾乌发胶囊、湿毒清、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、增生平、地奥心血康等药物。
根据主要毒性物质和毒理主要分为以下几类：
1、生物碱类：吡咯里西啶生物碱、延胡索乙素、石蒜素及双氢石蒜碱等。
2、萜类：川楝子、雷公藤、黄药子、甜薄荷萜、苦楝、艾叶、决明、贯众等。
3、苷类：以皂苷类引起肝脏损伤最常见。
4、毒性植物蛋白：如苍耳子、蓖麻子、相思豆、望江南子等。
5、鞣质：五倍子、石榴皮、诃子等。
6、矿物药：含汞矿物药、含砷矿物药、含铅矿物药等。
二、中草药导致肝损害的发病机制
FDA 药物肝毒性指导委员会认为中草药导致的药物性肝损害可包括肝实质性损害及肝血管性损害，前者主要包括急性药物性肝炎、亚急性药物性肝炎、慢性药物性肝炎等，后者主要包括肝小静脉闭塞症、肝静脉血栓等。
肝实质性损害即药物性肝炎，一般分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致肝细胞损伤。直接毒性常可预测，有一定规律，毒性与剂量呈正比，暴露药物到出现肝损之间潜伏期通常很短。
大多数药物性肝损害系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异体质和过敏特异体质。代谢特异体质导致的肝损害主要与细胞色素P450药物代谢酶遗传多态性相关。过敏特异体质导致的肝损害主要表现为免疫介导，有新抗原形成及过敏反应的存在，肝损害有以下特点：
（1）不可预测性
（2）仅发生在某些人或人群，或有家族集聚
（3）与用药剂量和疗程无关
（4）在实验动物模型上常无法**
（5）具有免疫异常的指
（6）可有肝外组织器官损害的表现。不过由于中草药成分复杂、作用机制不清楚，导致上述两种间接毒性难以区分，甚至可以同时发生。2009年Russmann等提出了药物性肝损害的三步损伤模型，依据该模型，药物性肝损害的发病机制主要包含了3个步骤。第一，药物引起直接细胞应激、直接抑制线粒体和（或）特定的免疫反应导致初始损伤。第二，初始损伤可导致线粒体通透性转换的发生。第三，线粒体通透性转换后使大量质子通过线粒体内膜终止线粒体的合成，使细胞色素C、线粒体蛋白等进入细胞质，从而启动细胞坏死或凋亡通路。
中草药导致血管性病变以肝小静脉闭塞症（HVOD）最有代表性且临床报道较多，该病症近些年又称为肝窦状隙阻塞综合征（SOS）。
菊科、紫草科、豆科、兰科等中草药中含有吡咯里西啶生物碱（PAS）， PAs到达肝脏在细胞色素P450药物代谢酶的催化下脱氢后形成代谢产物脱氢吡咯烷生物碱和脱氢裂碱，当体内谷胱甘肽（GSH）含量减少时，这些代谢吡咯可与组织中亲核性的酶、蛋白质、DNA、RNA结合引起各种损伤。
肝小叶第三带GSH含量少、CYP450含量丰富，该带的窦状隙内皮细胞GSH含量更低，从而导致肝小叶第三带肝细胞更易受到代谢吡咯的损伤，病情继续发展可累及肝小静脉，小静脉壁逐渐硬化、闭塞，周围肝细胞坏死，出现肝小静脉闭塞。
三、中草药导致肝损害的临床特点及治疗
1、药物性肝炎的临床特点
（1）诊断标准
国际医学界对药物性肝炎的诊断一直处于探索之中，存在一个逐渐成熟的演变过程，1978年日本“肝和药物”研究会首先提出了药物性肝病诊断标准，该方案主要针对临床比较明显的过敏特异体质性的患者。随着认识的深入，国际医学科学组织委员会（CLOMS）1990年制订了Danan方案。
1993年国际共识通过改良Danan方案，即 Roussel Uclaf Causality Assessment Method（RUCAM）方案。1997年Maria提出较简捷的改良方案。
2001年国外学者回顾性地评价了 RUCAM方案和Maria各自诊断标准的优缺点，发现两者对免疫机制引起的药物性肝损害评价相关性较好，RUCAM诊断方案有较强的辨别能力，评价结果更接近临床判断和专家意见。
而Maria诊断方案虽简单易行，但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤以及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚有不足。2004年的 DDW-Japan会议上，日本肝病学会提出了新方案，在1993年RUCAM方案基础上增加药物淋巴细胞**试验，但缺乏标准化等问题导致推广存在一定难度。
目前，RUCAM诊断方案及Maria诊断方案仍是国外公认评价药物性肝损害的指标方法。2007年我国中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组定了《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》，分为诊断标准、排除标准和**3 部分。该方案的提出为临床诊断急性药物性肝损害提供了符合国情的理论依据。
（2）临床表现及治疗
中草药导致的药物性肝损害可以表现为急性肝炎、亚急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭，也可以转化为自身免疫性肝炎，临床中以急性及亚急性肝炎较为常见。
CLOMS对药物性肝损害制定了临床分型标准，即：
（1）肝细胞损伤型：[ALT/正常值上限（ULN）]/[碱性磷酸酶/ULN]≥5；
（2）胆汁淤积型：（ALT/ULN）/(碱性磷酸酶/ULN)≤2；
（3）混合型：2＜(ALT/ULN)/(碱性磷酸酶/ULN)＜5。若ALT水平> 2 × ULN而碱性磷酸酶水平正常，提示损伤模式为肝细胞损伤型。若碱性磷酸酶水平 > 2 × ULN而ALT水平正常，提示损伤模式为胆汁淤积型。
刘旭东等以 “药物性肝损害” 为关键词检索了中国期刊全文数据库 2003～2008 年全部文献，共汇总全国病例11643例，分析发现中草药导致的病例为2441例，占总例数的20.97%，为抗结核药物外最重要的致病因素。
单独报道的多为何首乌、菊三七、黄药子等中草药。以北方地区为例，郑俊福等对北京佑安医院66例药物性肝损害患者进行分析发现中草药导致的为32例，占48.5%，为药物性肝损害最主要的致病因素，其临床及病理分型以肝细胞性损害为主，占56.3%。临床表现为乏力及胃肠道症状 55例，黄疸 48例，发热12例，皮疹7例，皮肤瘙痒及灰白便6例。
引发的药物主要为治疗月经失调、排结石、脱发、银屑病、白癜风、类风湿关节炎、粉丝性关节炎等疾病的药物，包括内服汤剂、 成药及外用洗剂，单味中药主要有滑石粉、何首乌等，复方中药中多含有牛黄、大黄等，中成药有克银丸、银翘解毒片等。
以南方地区为例，戴维佳等对上海瑞金医院113例药物性肝损害进行分析，中草药及减肥茶是引起药物性肝损害的主要因素，占 48.67%，主要含三七、川芎、白芷、当归、土鳖虫、红花、茯苓、干草、米仁、丹参、绞股蓝、荷叶、火麻仁、苦丁茶、草决明、泽泻、苦瓜等。本研究中药物性肝损害的临床表现主要有乏力（53.98%）、恶心（42.48%）和上腹不适（27.43%），发热（15.04%），瘙痒（7.96%），关节酸痛（0.88%），11.50%的患者无任何自觉症状。
主要体征表现为皮肤巩膜黄染（18.69%），皮疹（5.31%）。我院许彪等对230例药物性肝损害患者进行临床研究并比较了RUCAM及Maria诊断方案的准确性，中药类（中草药和中成药）为首要致病因素，共83例，其中肝细胞损伤型45例，胆汁淤积型16例，混合型22例，RUCAM诊断标准的符合率比Maria诊断标准高。
在药物性肝损害的基础上可以诱导自身免疫性肝炎的出现，主要机制为药物或代谢产物与细胞受体或酶系统结合后形成半抗原复合物，被宿主免疫系统识别并使机体产生相关免疫反应，即半抗原学说，此外还有危险示意学说、药理相互作用的学说等。主要临床表现为兼有药物性肝损害及自身免疫性肝炎。
中草药导致的药物性肝损害也还可以出现肝衰竭表现，我院滕光菊等对141例药物性肝衰竭患者进行分析发现有80例为服用中草药后所致，所占比例为56.8%，药物性肝衰竭与病毒、酒精等引起的肝衰竭的临床表现基本相似，所有患者均有皮肤、巩膜黄染、尿黄，21例出现皮疹，主要表现为斑丘疹。
其余的临床症状依次为乏力124 例、食欲减退112 例、 恶心73例、发热52例、腹胀44例、厌油30例、呕吐24例、皮肤瘙痒12例、肝区不适8例。药物性肝损害预后差，本研究显示无效率和病死率高达61.7%。
中草药导致药物性肝炎的治疗以保肝、降酶、退黄、支持等为主，若出现自身免疫性肝炎可考虑使用糖皮质激素治疗，若进展为肝衰竭，在常规内科治疗基础上可考虑血浆置换、肝移植等相关治疗。
糖皮质激素在治疗胆汁淤积型药物性肝炎、药物性肝衰竭中是值得肯定的，但关于糖皮质激素在药物性肝衰竭中的治疗时机及治疗疗程目前存在争论。
2、肝小静脉闭塞症的临床特点
肝小静脉闭塞症是肝小叶中央静脉和小叶下静脉损伤导致管腔狭窄或闭塞而产生的肝内窦后性门脉高压症。终末肝小静脉和肝窦状隙内皮细胞以及肝小叶第三带肝细胞损伤是该疾病的病理基础。造血干细胞移植及期间应用大剂量化疗药物、肝移植、食用某些中草药是主要发病原因。
多数患者病情严重，多在移植术后20-30天或服用某些中草药10-120天突然起病，病程分为急性期、亚急性期、慢性期三期，急性期多有明显肝脏损害，黄疸和脾肿大较少，亚急性期主要表现为肝脏肿大和腹水，可时轻时重，病程可达数月，慢性期为肝脏进一步硬化，腹水难以消退，后期可出现门静脉高压症表现。
吴国琳等曾对41例服用土三七导致肝小静脉闭塞症患者的临床资料进行总结分析，常见的临床症状依次为：腹胀（100%）、上腹部胀痛（100%）、黄疸（100%）、尿少（100%）、乏力（100%）、腹水（100%）、肝肿大（100%）、食欲不振（95.12%）、大便次数增多（92.68%）、下肢水肿（75.61%）等。
实验室检查主要表现为胆红素轻度升高，谷丙转氨酶、碱性磷酸酶增高。腹部B超提示肝脏肿大，肝脏回声不均匀，腹水。CT提示肝脏密度不均匀，增强呈斑片状密度改变。该病确诊有赖于病理组织学诊断，主要表现为肝小静脉阻塞、管腔偏心性狭窄或硬化，第三带肝细胞坏死，肝窦纤维化。
迄今HVOD仍无特殊疗法，预防发生或在发病急性期阶段尽早治疗是本病治疗的关键，可给予肝素、前列腺素E1、熊去氧胆酸进行预防，急性期可给予去纤苷、组织纤溶酶原激活剂、抗凝血酶Ⅲ、糖皮质激素等治疗；进入亚急性期和/或慢性期阶段，以保肝、利尿、支持等对症治疗为主，出现门脉高压征象可对症处理，必要时可行肝移植治疗。
有体外研究表明土三七的毒性与剂量呈正相关性，在高浓度时表现为细胞坏死，在低浓度时则表现为细胞凋亡和细胞骨架异常。笔者在临床工作中曾诊治过多例服用土三七后出现HVOD的患者，临床表现差异较大。例1，某老年男性为保健煮水服用新鲜土三七，每次20g左右，服用3天，迅速出现肝衰竭、急性肾功能损伤，临床表现为皮肤巩膜重度黄染、腹水、少尿、极度乏力，后出现肺部真菌感染，最终死亡。
例2，某青年女性为治疗月经不调泡水服用新鲜土三七，每日100g左右，服用1周，用药量明显大于既往相关报道。临床表现为肝脏增大、腹水、黄疸、体重增加，在外院误诊为结核性腹膜炎，后行腹腔镜下腹腔探查术+肝活检术，肝脏病理明确提示本病，已处于慢性期阶段。给予积极治疗后该患者最终得到痊愈，说明在土三七致病可能还与个体化差异有关，某些处于慢性期的患者经过积极治疗也会有较好的疗效。 |
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